Door de COVID-19-pandemie zijn mRNA-vaccins in de schijnwerpers komen te staan. Maar de nieuwe technologie kan ook een krachtig wapen tegen moeilijk behandelbare soorten kanker zijn.
In februari 2019 was Molly Cassidy bezig met haar examens voor de advocatuur toen ze een felle pijn in haar oor voelde. Uiteindelijk straalde de pijn uit naar haar kaak, waarna ze een knobbel onder haar tong ontdekte. “Meerdere artsen vertelden me dat het door de stress kwam, omdat ik met mijn examens bezig was en ook een 10-jarig zoontje had,” herinnert Cassidy zich, die ook doctor in de pedagogie is. Nadat ze nog meer artsen had geraadpleegd, kwam ze erachter dat ze aan een agressieve vorm van hoofd-halskanker leed die intensief behandeld moest worden.
Nadat artsen een deel van haar tong en 35 lymfeklieren operatief hadden verwijderd, werd Cassidy onderworpen aan 35 bestralingen en drie cyclussen van chemokuren. Tien dagen nadat haar behandeling was afgesloten, voelde Cassidy een knobbel ter grootte van een knikker op haar sleutelbeen. De kanker was teruggekeerd – ditmaal nóg agressiever – en was naar haar hals en longen uitgezaaid. “Op dat punt had ik geen opties meer, want alle behandelingen waren mislukt,” zegt Cassidy, die inmiddels 38 is en in Tucson woont. “In de zomer van 2019 kreeg ik te horen dat mijn kanker zeer ernstig was en dat ik mijn zaakjes moest gaan regelen. Ik heb zelfs mijn hele begrafenis gepland.”
Toen artsen de tumor op haar sleutelbeen weghaalden, vertelden ze haar dat ze in aanmerking kwam voor een klinisch onderzoek van het Cancer Center van de University of Arizona. Daar werd een mRNA-vaccin getest dat was gebaseerd op dezelfde ‘messenger-RNA’-technologie die is gebruikt voor de ontwikkeling van de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna, in combinatie met de inzet van monoklonale antistoffen (synthetische antistoffen die in het laboratorium worden gemaakt) tegen darm- en hoofd-halskankers. Terwijl vaccins tegen COVID-19 preventief zijn, worden mRNA-vaccins tegen kanker als geneesmiddelen ingezet. Cassidy was dankbaar voor de kans om aan het onderzoek deel te nemen. “Ik bevond me op de juiste plek op het juiste moment om aan deze klinische test mee te doen,” zegt zij.
Toen het grote publiek voor het eerst met de vaccins van Pfizer/BioNTech en Moderna kennismaakte, leek de mRNA-technologie achter deze middelen nog op pure sciencefiction. Maar hoewel de mRNA-benadering op ons tamelijk revolutionair overkomt, hadden onderzoekers al lang vóór de coronavirus-pandemie mRNA-vaccins tegen alle mogelijke vormen van kanker, auto-immuunziekten en aandoeningen als multiple sclerose ontwikkeld. Ook waren mRNA-vaccins al ingezet tegen andere infectieziekten, zoals het respiratoir syncytieel virus. “Het is geen nieuw idee: wat COVID-19 ons heeft laten zien, is dat mRNA-vaccins een veilige en werkzame technologie voor miljoen mensen kan zijn,” zegt Daniel Anderson, vooraanstaand expert op het gebied van nanogeneeskunde en biomaterialen aan het Massachusetts Institute of Technology en lid van het Koch Institute for Integrative Cancer Research.
Momenteel worden twee mRNA-geneesmiddelen tegen verschillende vormen van kanker getest in Fase I- en Fase II-onderzoeken. Voor het ene worden vrijwilligers geworven, terwijl het andere al wordt getest op veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid. Tot de typen kanker waartegen ze kunnen worden ingezet, behoren melanoom, niet-kleincellige longkankers, darmkankers, borstkanker, eierstokkanker en alvleesklierkanker.
“Een van de mooie kanten van deze technologie is dat ze ongeacht het type kanker kan worden ingezet – het maakt niet uit of iemand borst- of longkanker heeft, zolang je maar de celmutaties van de kanker hebt geïdentificeerd,” zegt Van Morris, arts en assistent-professor in de gastro-enterologische oncologie aan het MD Anderson Cancer Center van de University of Texas in Houston. Morris leidt een Fase II-onderzoek voor de toepassing van gepersonaliseerde mRNA-vaccins bij patiënten met darmkanker in het tweede of derde stadium. “Een van de spannende dingen hieraan is het feit dat deze technologie zich laat aanpassen aan een specifiek soort kanker en aan de achterliggende biologie van die kankersoort.”
In de loop van 27 weken ontving Cassidy negen injecties met een gepersonaliseerd mRNA-vaccin, naast een infuus van het monoklonale antilichaam pembrolizumab. In het begin sprak ze elke week met haar behandelend arts, Julie E. Bauman, vicedirecteur van het Cancer Center van de University of Arizona, en daarna om de drie weken; ook werden er geregeld CT-scans van haar gemaakt. Na elke injectie kreeg Cassidy hoge koorts en was gedurende 24 uur uitgeteld, waarbij ze zich doodmoe voelde en veel spier- en gewrichtspijn had. “Mijn afweersysteem was helemaal in rep en roer, wat ook de bedoeling is als je wil dat het zich tegen de kanker verzet,” legt ze uit.
Toen de behandeling in oktober 2020 werd afgesloten, vertoonden de CT-scans van Cassidy geen enkel spoor van kanker in haar lichaam.
Flessenpost in een spuitje
Op een fundamenteel niveau “proberen we met een mRNA-vaccin tegen kanker het afweersysteem in het geweer te brengen tegen de tumor, zodat die door het hele lichaam wordt aangevallen. Het gaat eigenlijk om biologisch software,” verduidelijkt John Cooke, arts en geneesheer-directeur van het Center for RNA Therapeutics van het ziekenhuis Houston Methodist. “Er worden vaccins ontwikkeld tegen kankersoorten waarvoor we momenteel geen goede oplossing hebben of tegen kankers die snel uitzaaien.”
Sommige mRNA-vaccins tegen kanker worden breed ingezet: deze kant-en-klare geneesmiddelen zijn ontworpen om zich te hechten aan eiwitten op de buitenzijde van bepaalde tumoren. Het is nog de vraag of deze middelen goed werken, maar sommige experts zijn er niet gerust op. “De vraag is: wat is het doelwit? Om een vaccin efficiënt te kunnen inzetten, moet je ervoor zorgen dat je er het juiste doelwit voor identificeert,” zegt David Braun, een oncoloog van het Dana-Farber Cancer Institute en de Harvard Medical School die is gespecialiseerd in immuuntherapie met monoklonale antilichamen. Per slot van rekening is er bij kanker geen sprake van een alomtegenwoordig eiwit, zoals de eiwitten in de uitsteeksels (‘spikes’) op de buitenzijde van virussen. De DNA-mutaties in kankercellen verschillen namelijk van patiënt tot patiënt.
Dat is ook de reden waarom gepersonaliseerde mRNA-vaccins tegen kanker volgens experts zo belangrijk en mogelijk veelbelovend zijn. Bij deze benadering ‘op maat’ wordt een stukje weefsel uit de tumor van een patiënt gehaald en aan een DNA-analyse onderworpen. Daarmee worden de specifieke mutaties geïdentificeerd waarmee de kankercellen van normale, gezonde cellen onderscheiden kunnen worden, zegt Bauman, hoofd hematologie/oncologie van de medische faculteit van de University of Arizona in Tucson. Met de computer wordt het DNA van aangetaste en gezonde cellen met elkaar vergeleken, zodat de unieke mutaties in de tumor van de patiënt geïdentificeerd kunnen worden, waarna op basis daarvan een mRNA-molecuul wordt ‘samengesteld’ voor het op maat gemaakte vaccin. Het proces duurt doorgaans zo’n vier tot acht weken – ‘een technische tour de force,” zegt Robert A. Seder, hoofd van de afdeling cellulaire immunologie van het Vaccine Research Center van het NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases).
Nadat de patiënt met mRNA-vaccin is geïnjecteerd, wordt zijn of haar immuunsysteem door het vaccin aangespoord om eiwitten te produceren die in verband staan met de specifieke mutaties op de buitenzijde van de tumor. De eiwitfragmenten van de tumor die met behulp van het mRNA zijn aangemaakt, worden vervolgens door het immuunsysteem herkend en aangevallen, legt Morris uit. Dankzij de ‘instructies’ van het ingebrachte mRNA worden de T-cellen (witte bloedlichaampjes die virussen bestrijden) in het lichaam van de patiënt wakker geschud, waardoor ze tot wel twintig verschillende mutaties in kankercellen kunnen herkennen en uitsluitend die cellen aanvallen. Het immuunsysteem speurt het hele lichaam af op soortgelijke kankercellen en vernietigt ze.
“Een van de dingen die kankercellen doen, is signalen afgeven die het afweersysteem juist tot rust brengen, zodat de kanker niet als zodanig wordt herkend,” zegt Anderson. “Het doel van een mRNA-vaccin is om het immuunsysteem te waarschuwen voor specifieke kenmerken van tumorcellen en het zo aan te sporen tot het bestrijden van deze cellen.”
“Met gepersonaliseerde vaccins worden cytotoxische T-cellen (‘killer’T-cellen) aangezet tot het herkennen en bestrijden van de afwijkende kankercellen,” zegt Bauman. “Het komt erop neer dat we ons eigen immuunsysteem als leger activeren om de kanker te elimineren.”
“Dit is het toppunt van gepersonaliseerde geneeskunde,” zegt Morris. “De benadering is helemaal op maat en zeer specifiek, in plaats van dat we een algemene behandeling voor alles en iedereen gebruiken.”
Toekomstige uitdagingen
Ondanks al het enthousiasme over deze vorm van kankerbestrijding en de veelbelovende vooruitzichten mogen we niet vergeten dat de methode nog in de kinderschoenen staat. “De resultaten zullen anders uitpakken dan het snelle succes van de COVID-19-vaccins,” zegt Seder. Ten eerste worden mRNA-vaccins tegen kanker niet op recordsnelheid goedgekeurd zoals dat met noodtoelatingen voor COVID-19-vaccins is gebeurd. De kankervaccins zullen aan jarenlange klinische tests onderworpen moeten worden.
Een van de redenen waarom mRNA-vaccins tegen kanker anders worden ontwikkeld en toegelaten dan mRNA-vaccins tegen COVID-19, is hun genezende doel. De huidige mRNA-vaccins tegen COVID-19 zijn preventief: ze zijn ontworpen om kwetsbare mensen tegen het coronavirus te beschermen door het lichaam een voorproefje te geven van de eiwitten op de kenmerkende uitsteeksels (‘spikes’) aan de buitenzijde van de virusdeeltjes, zodat het afweersysteem het coronavirus meteen zal herkennen en aanvallen als iemand er besmet mee zou raken. Daarentegen zijn mRNA-vaccins tegen kanker ‘echte’ geneesmiddelen: ze worden aan patiënten gegeven met het doel om het immuunsysteem van deze mensen ertoe aan te zetten bestaande tumorcellen op te sporen en te vernietigen.
Een andere uitdaging die mRNA-vaccins tegen kanker met zich meebrengen, is de ontwikkeling van een nanodeeltje dat geschikt is om het messenger-RNA naar de plek te brengen waar het nodig is. “Als het messenger-RNA niet in een nanodeeltje wordt verpakt en beschermd, zal het niet in andere cellen kunnen binnendringen en zal het binnenin het lichaam snel worden afgebroken,” zegt Anderson uit. “We kunnen het beschermen en in andere cellen laten doordringen door het in te kapselen in een nanobolletje van vetachtige moleculen.” De nanodeeltjes kunnen zo de ontgiftingsmechanismen van het lichaam omzeilen en in de juiste cellen doordringen. (Momenteel zijn nanobolletjes van vetachtige moleculen bij klinische tests voor mRNA-vaccins tegen kanker het meest gebruikte ‘bezorgingssysteem’ om het geneesmiddel op precies de juiste plekken in het lichaam af te leveren.)
Zelfs met een optimaal bezorgingssysteem is het niet waarschijnlijk dat deze mRNA-vaccins zullen uitgroeien tot een wondermiddel tegen alle mogelijke vormen van kanker. Maar het kunnen wél veelbelovende instrumenten zijn in de strijd tegen voortgeschreden of ongeneeslijke vormen van kanker. Experts onderzoeken momenteel of mRNA-vaccins gecombineerd kunnen worden met andere immunotherapieën, zoals ‘checkpoint-remmers’ (die belemmerende aangrijpingspunten – ‘checkpoints’ – op de buitenzijde van T-cellen bezetten en daarmee de respons van de T-cellen herstellen) of immuuntherapie met aangepaste T-cellen (waarbij T-cellen uit het bloed of de tumor van de patiënt worden geïsoleerd en in het lab worden opgekweekt, waarna ze opnieuw in de patiënt worden ingespoten en daar het lichaam helpen om de tumorcellen te herkennen en vernietigen).
Hoewel er nog maar een paar volledige studies over klinische tests voor mRNA-vaccins tegen kanker zijn gepubliceerd, gloort er hoop. Tijdens een Fase I-test voor de toepassing van een mRNA-vaccin in combinatie met een monoklonaal antilichaam ter behandeling van hoofd-halskanker of darmkanker, hebben Bauman en haar collega’s opmerkelijke resultaten geboekt: bij vijf van de tien patiënten met hoofd-halskanker zorgde de gecombineerde behandeling ervoor dat de tumor kromp, terwijl bij twee patiënten na behandeling geen waarneembaar spoor van kanker meer werd gevonden. Daarentegen sloeg de gecombineerde behandeling bij zeventien patiënten met darmkanker niet aan.
“Bij darmkanker speelt het immuunsysteem een weinig actieve rol en slagen de kankercellen er dus beter in om onder de radar te blijven,” legt Bauman uit. “In sommige gevallen is het misschien niet genoeg om het immuunsysteem te laten zien hoe de kankercel eruitziet.” De T-cellen moeten de kankercellen daadwerkelijk kunnen bereiken en vernietigen, en dat gebeurde niet bij de patiënten met darmkanker.
Hoop voor de toekomst
Intussen zijn er enkele veelbelovende resultaten van dierproeven gepubliceerd. Tijdens een studie die in 2018 in het tijdschrift Molecular Therapy is verschenen, pasten onderzoekers een combinatie van een mRNA-vaccin en een monoklonaal antilichaam toe om de tumor-bestrijdende activiteit bij de behandeling van ‘triple-negatieve’ borstkanker (TNBC) te versterken. TNBC is een berucht agressieve vorm van borstkanker, met veel uitzaaiingen en een slechte prognose. De onderzoekers ontdekten dat muizen die de gecombineerde behandeling hadden ontvangen, een duidelijk sterkere immuunrespons tegen de tumorcellen vertoonden dan muizen die alleen het vaccin of het monoklonale antilichaam toegediend hadden gekregen. En uit een studie die in 2019 in het tijdschrift ACS Nano is verschenen, bleek dat bij muizen met maligne lymfoom (lymfeklierkanker) die een mRNA-vaccin in combinatie met een checkpoint-remmer kregen toegediend, een aanzienlijke vermindering van de tumorgroei optrad en dat bij veertig procent van de proefdieren de tumor zelfs helemaal verdween.
Mochten dit soort mRNA-vaccins inderdaad een grote werkzaamheid vertonen, dan hopen artsen en onderzoekers dat ze uiteindelijk vaccins tegen specifieke kankersoorten kunnen ontwikkelen, de terugkeer van kankercellen kunnen voorkomen en misschien zelfs het optreden van kankers bij mensen die er aanleg voor hebben helemaal kunnen voorkomen. “Ik denk dat dit voor oncologen een nieuwe pijl op hun boog kan zijn, waarmee ze hun patiënten meer kans kunnen geven,” zegt Cooke. “En als preventieve kankervaccins goed zouden blijken te werken, dan zou kanker zelfs een vermijdbare ziekte kunnen worden.”
Intussen gelooft Molly Cassidy heilig in de kracht van mRNA-vaccins tegen agressieve vormen van kanker. Ze voelt zich momenteel uitstekend en geniet van haar leven als moeder en huisvrouw, samen met haar 3-jarige zoontje, haar man en haar stiefkinderen. “Mijn dokter wil nog niet zeggen dat ik genezen ben, maar ze is heel erg tevreden over mijn ontwikkeling,” zegt Cassidy. “Deze behandeling heeft mijn leven gered en ik ben mijn artsen ongelooflijk dankbaar.”
Sommige experts denken dat het voorstelbaar is dat een mRNA-vaccin binnen vijf jaar door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) zal worden toegelaten. “Als we het immuunsysteem eenmaal kunnen aanwenden om indringers van buiten te elimineren, zoals kankercellen, zou dat een geweldig moment zijn,” zegt Bauman.
Bron: National Geopraphic
